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FONCyT - Estrategia de inmunoterapia
13.03.2002

Un nuevo mecanismo de escape tumoral. Historia de un "dulce" beso mortal

El doctor Gabriel Rabinovich y su equipo del Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas “José de San Martín” (UBA), en colaboración con investigadores del Instituto Leloir, lograron describir un nuevo mecanismo que permite a los tumores evadir el ataque del sistema inmune.

Detalle de la estructura de galectina

Uno de los grandes desafíos de la medicina actual consiste en el diseño de estrategias de inmunoterapia que permitan controlar el crecimiento de tumores y su capacidad de invadir nuevos tejidos. A pesar de importantes avances, la mayoría de dichas estrategias terapéuticas han fracasado al ser aplicadas a ensayos clínicos. Recientes avances sugieren que los tumores han generado diversos mecanismos de escape o evasión de la respuesta inmune anti-tumoral.

En este sentido, el doctor Gabriel Rabinovich y su equipo del Laboratorio de Inmunogenética del Hospital de Clínicas "José de San Martín", se propuso investigar, utilizando diversos abordajes experimentales, las bases celulares y moleculares de un nuevo mecanismo a través del cual los tumores escapan del sistema inmunológico, y sus implicancias en estrategias de inmunoterapia en cáncer. Las galectinas constituyen una familia de proteínas extremadamente conservadas a través de la evolución (Rabinovich y col, 2002). Galectina-1, un miembro de esta familia, se une a azúcares presentes en la superficie de linfocitos T activados (células efectoras del sistema inmune de vigilancia de nuestro organismo) conduciéndolos a la muerte celular por un proceso denominado apoptosis (Figura 1, Rabinovich y col, 1999).

Galectina-1 se expresa en diversos tipos de tumores, tales como carcinoma de mama, próstata, ovario y melanoma y se ha demostrado una importante asociación entre los niveles de expresión de esta proteína y la agresividad de la mayoría de dichos tumores (Liu y Rabinovich, 2005). A partir de estas observaciones se postuló la hipótesis de que la expresión de galectina-1 podría serle útil a la célula tumoral como un nuevo mecanismo para eliminar linfocitos T activados a través del contacto con azúcares específicos en la superficie de estas células y de este modo eludir las defensas de nuestro organismo.

Utilizando ensayos in vitro, el equipo dirigido por el doctor Rabinovich logró determinar que bloqueando la expresión de galectina-1 con inhibidores específicos, disminuía parcialmente la capacidad inmunosupresora de estos tumores (Rubinstein y col, 2004). En función de estas observaciones, diseñaron una estrategia in vivo a los fines de modular la expresión de esta proteína y evaluar su relevancia en el crecimiento tumoral. Para ello, células de melanoma de ratón fueron modificadas genéticamente utilizando un vector conteniendo la secuencia antisentido del RNA mensajero que codifica para esta proteína. Esta construcción antisentido impidió la síntesis de galectina-1 generando poblaciones con distintos niveles de expresión y secreción de galectina-1. Al inyectar estas células en ratones, los investigadores observaron que los tumores que tenían expresión baja de galectina-1 no crecían luego de 40 días de ser inyectados, mientras que el resto de los tumores con expresión intermedia crecían en forma moderada (Figura 2). Por el contrario, los tumores con expresión alta de galectina-1 se comportaron como el tumor sin modificar.

Además los investigadores pudieron comprobar que este efecto dependía de un diálogo entre el tumor y el sistema inmune, ya que la eliminación selectiva de diferentes subpoblaciones de linfocitos T logró anular el efecto observado. Finalmente se observó que en animales inoculados con tumores que expresaban niveles bajos de galectina-1 existía una respuesta inmune potenciada, la cual se manifestó por la importante proliferación y activación de linfocitos T en ganglios linfáticos de dichos animales. A partir de estas evidencias experimentales los investigadores postularon a galectina-1 como un nuevo mecanismo de escape de la respuesta inmune anti-tumoral cuyo "modus operandi" parece consistir en la eliminación selectiva por apoptosis de linfocitos T activados (Rubinstein y col, 2004). Este proceso es de suma importancia para la modulación de procesos de invasión y metástasis (Figura 3).

La traducción de nuevos mecanismos básicos a estrategias terapéuticas útiles para el tratamiento de patologías como cáncer, infecciones y autoinmunidad constituye un importante desafío de las ciencias biomédicas.

En la actualidad el equipo del doctor Rabinovich se encuentra explorando los mecanismos moleculares y celulares involucrados en este fenómeno biológico e investigando nuevos inhibidores o antagonistas específicos que permitan bloquear selectivamente la expresión o acción biológica de galectina-1 en modelos animales para su posterior aplicación a ensayos clínicos.

“Nos queda un largo camino para recorrer y los próximos pasos requieren de múltiples controles de acuerdo a las pautas bioéticas de la práctica de la medicina. No obstante, los avances realizados hasta el momento permiten visualizar un escenario en el cual el bloqueo selectivo de galectina-1 en diversos tipos de tumores permitirá, en combinación con otras estrategias terapéuticas, potenciar la respuesta inmune anti-tumoral”, comenta el doctor Rabinovich.

 

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